Halo 5: Guardians acontece no ano de 2558 e é ambientado oito meses após os eventos de Halo 4. O jogo segue as equipes de fogo humanas Blue Team e Fireteam Osiris. A equipe azul é liderada pelo suboficial John-117 (Steve Downes) e é composta pelos companheiros de equipe Spartan-II com os quais lutou ao lado antes de Halo: Combat Evolved: suboficial de segunda classe Linda-058 (Bretanha Uomoleale ), um atirador de elite; Suboficial Segunda Classe Kelly-087 (Michelle Lukes), uma olheira conhecida por sua incrível velocidade e a melhor amiga de John; e o tenente Junior Grade Frederic-104 (Travis Willingham), que é o oficial de maior patente da Blue Team e especialista em combate corpo a corpo, mas adia para Master Chief. Os membros da equipe azul são todos espartanos-IIs, super soldados aumentados que foram sequestrados e treinados quando crianças; eles estão entre os últimos Spartan-IIs deixados vivos. Fireteam Osiris compreende Spartan-IVs, uma nova geração de espartanos que ingressaram no programa como membros adultos das forças armadas. O Fireteam Osiris é liderado por Jameson Locke (Ike Amadi), um ex-assassino e agente de aquisições do Escritório de Inteligência Naval (ONI) e rastreador qualificado. Os outros membros da Fireteam Osiris são: Holly Tanaka (Cynthia McWilliams), uma técnica e engenheira de combate do Exército do CSNU e sobrevivente de um ataque da Aliança ao seu mundo; Olympia Vale (Laura Bailey), uma ligação política e agente de inteligência da ONI que pode falar muitos dos dialetos do Pacto, principalmente Sangheili; e Edward Buck (Nathan Fillion), um veterano ex-soldado de choque orbital com mais de 180 missões de combate, que era um personagem principal e líder do esquadrão Alpha-Nine em Halo 3: ODST. Os personagens coadjuvantes incluem o comandante do Infinity, Capitão Thomas Lasky (Darren O'Hare); A comandante espartana Sarah Palmer (Jennifer Hale), chefe de operações de todas as equipes Spartan IV a bordo do Infinity; Roland, IA de bordo do Infinity, e Dra. Catherine Halsey (Jen Taylor), uma cientista que criou o programa SPARTAN-II. Outros personagens que retornam incluem o Arbiter Thel 'Vadam (Keith David), agora liderando as espécies Sangheili como Espadas de Sanghelios contra uma facção remanescente da Aliança, liderada por Jul' Mdama (Travis Willingham). Cortana (Jen Taylor), ex-companheira de IA do Master Chief, presumivelmente morta após os eventos de Halo 4, também retorna. Enredo O Fireteam Osiris é implantado no planeta Kamchatka ocupado pela facção dissidente de Jul 'Mdama Covenant, para recuperar o ladino Dr. Halsey e suas informações, em meio a uma batalha entre as forças do Covenant e os Prometheans. Halsey afirma ter informações sobre uma série de ataques devastadores em vários mundos humanos. Enquanto a equipe consegue recuperar Halsey e eliminar o líder da facção Covenant, Jul 'Mdama, Halsey informa que uma nova ameaça está prestes a surgir. Em outros lugares, o Master Chief lidera a Equipe Azul em uma missão para garantir uma estação de pesquisa abandonada da ONI conhecida como Argent Moon. A chegada da frota Covenant de Jul 'Mdama força o Blue Team a afundar a estação. Durante a sabotagem, o chefe recebe uma mensagem enigmática de Cortana, direcionando-o para o planeta Meridian. John recebe ordem para retornar ao Infinito após destruir Argent Moon, mas ele e a Blue Team desobedecem às ordens e partem atrás de Cortana, forçando o capitão Lasky a listar os espartanos desonestos como AWOL. Isso causa consternação a bordo do Infinity, pois Halsey acredita que a sobrevivência de Cortana através do uso da tecnologia Forerunner a torna imprevisível e não confiável. Lasky encarrega o Fireteam Osiris de encontrar e capturar o Blue Team. Osíris é enviado para Meridian para perseguir a Equipe Azul, onde eles encontram uma colônia humana sob ataque de forças prometeanas. Durante a perseguição, eles encontram o Diretor Eterno, um prometeu que serve como executor de Cortana. Depois de derrotar temporariamente o Diretor, Osíris alcança o Time Azul, ordenando que eles se retirem e retornem ao Infinito. O chefe derrota Locke em combate corpo a corpo e foge com o restante do Blue Team enquanto eles embarcam em um Guardian, uma das várias construções colossais do Forerunner construídas como executoras de mundos inteiros. Osíris mal consegue escapar do colapso da colônia quando o Guardião é ativado e desaparece. O Guardian surge no planeta Forerunner Genesis, onde John e Cortana se reúnem. Cortana diz que sua ramificação terminal foi curada pela mesma tecnologia Forerunner que a salvou. Osiris é implantado no mundo natal de Sangheili, em Sanghelios, onde eles planejam usar um Guardian inativo que mora lá para viajar para o local da equipe azul. No entanto, o planeta está envolvido em guerra civil; as forças remanescentes da Aliança de Jul 'Mdama escolheram sua última posição ali. Para acelerar sua missão, Osíris une forças com o árbitro e o ajuda a dar um golpe crucial na Aliança de Jul. Osíris embarca em um Guardião com a ajuda do Comandante Palmer, enquanto o Árbitro termina as últimas tropas da facção da Aliança. Em Genesis, Osíris encontra o zelador do planeta, a inteligência artificial 031 Exuberant Witness, que se alia a eles para impedir Cortana. Osíris alcança a Equipe Azul, que revela que Cortana planeja usar os Guardiões para alcançar a paz galáctica através do desarmamento forçado. O mestre-chefe, ciente da devastação maciça que o plano de Cortana causará, tenta convencer Cortana a se afastar. Ela se recusa e confina o Blue Team em uma prisão Forerunner, para impedir que eles interfiram em seu plano. Osíris consegue transferir o controle de Gênesis de volta para Exuberant, que tira a prisão de Cortana quando ela sai do planeta através de um Guardião. Inteligências artificiais em toda a galáxia começam a jurar lealdade a Cortana e seus planos. Cortana localiza o Infinity e se prepara para desativá-lo, mas Lasky tem o AI Roland da nave, que ainda é leal ao Infinity, engajar espaço na Terra e se comprometer com saltos aleatórios até que eles possam desenvolver uma maneira de combater Cortana. Com o Blue Team recuperado, Osíris retorna a Sanghelios para reunir os SPARTAN-IIs com um comandante ferido Palmer, Thel 'Vadam e Halsey. Se o jogador concluir o jogo no Legendary, uma cena adicional mostra uma instalação desconhecida do Halo ligando enquanto Cortana cantarola, antes de cortar para o preto.